【学术前沿】Cell Regen l 鹿茸再生揭示哺乳动物割处再生的芽基形成依赖于“互作伴侣”的存在

　　鹿茸是唯一已知的在失去后还能完全再生的哺乳动物附属器官，为我们提供了一个难得的了解大自然是如何解决哺乳动物器官割处再生（epimorphic regeneration, EpR）的模型。鹿茸的再生是以年为周期的：每年春天，完全骨化了的鹿茸，即鹿角，从鹿头部被称为角柄的永久性骨桩上脱落；随后，鹿茸的再生从角柄顶端伤口愈合开始，鹿茸的快速生长出现在春夏交替时；秋天，鹿体内雄激素水平的快速升高导致鹿茸出现彻底骨化死亡、变成鹿角；鹿角在第二年春天再次从角柄上脱落，触发新一轮的鹿茸再生。研究发现是角柄断端的骨膜（pedicle periosteum, PP）细胞的分裂、分化发起了鹿茸的EpR。

　　现在已知EpR的标志性事件是芽基（blastema）的形成，EpR也被称为“芽基依赖性再生”。芽基是一个在断肢断面形成的锥形体，其中含有具有再生出失去那部分器官潜力和信息的细胞群。虽然鹿茸再生从表象上看与低等脊椎动物，如蝾螈断肢，的EpR相似，但实际上却有本质的不同。鹿茸再生芽基的形成可以独立于低等脊椎动物EpR芽基形成所依赖的三个基本要素——机械损伤、神经支配和愈伤表皮（wound epidermis）。

　　令人吃惊的是，早期的鹿茸EpR过程与其它哺乳动物的断指／肢断端的伤口愈合、长骨骨折修复，以及末端指尖EpR非常相似。所有哺乳动物对断肢／骨折反应都是首先激活断端／损伤侧的骨膜细胞，后者进入分裂、分化形成环绕断端的软骨痂（circumferential cartilage callus, CCC。图1）。研究发现骨膜细胞形成CCC这个反应是本能的，几乎与环境因素无关。然而，CCC只是一个暂时的结构，如果它不能适时转变为芽基，就会出现退化、消失。而CCC能否转变为再生芽基，完全取决于环境中是否存在与之相邻的、能够与之互作的结构，这个结构在本综述中被称为“互作伴侣”。

　　A. 鹿茸再生早期的CCC（箭头）。注意：CCC与包裹的皮肤紧密相贴（花）。B. 长骨骨折线两端的CCC。注意：由两个CCC之间互作导致的、正在形成中的桥连软骨痂（箭头；骨折芽基）。C. 位于长骨骨折两端CCC之间的、完全形成的桥连软骨痂。D. 末端断指EpR。注意：再生芽基（BL）与指甲器官（NP）附着在一起。E. 大鼠断肢断端早期CCC的形成（箭头）。注意：这个阶段CCC与包裹的皮肤之间有多层组织相隔，其中包括疏松结蹄组织和肌肉组织（花）。F. 大鼠断肢断端伤口愈合结束。注意：长骨断面开放口已经封闭，CCC已经消失，长骨断端与包裹的皮肤之间仍然由多层疏松组织相隔（花）。G. 通过断端骨膜生物电刺激和间隔组织层的剔除，成功诱导的大鼠断肢部分再生。注意：再生部分的长度明显超过粗度（水平线以上）。H. 不通透薄膜的插入有效地阻止了角柄断端CCC与其包裹皮肤的互作，从而导致了鹿茸再生失败（箭头）。EpR：割处再生；CCC：环绕断端的软骨痂。

　　互作伴侣的实际形式在不同器官EpR中可能不同：例如鹿茸再生中的互作伴侣是与其CCC紧密相贴的皮肤（图1A），如果用不通透薄膜插入到这两个组织之间，会导致鹿茸再生失败（图1H）；骨折修复中的互作伴侣是骨折线另一端与之相对应的CCC（图1B，1C）；指尖EpR中的互作伴侣为指甲器官（图1D）；而由于缺乏这种互作伴侣，断指／肢断端形成的CCC（图1E）不能进入下一步的芽基形成，最后出现退化，导致再生失败（图1F）。

　　基于上述的发现，我们假设：要想实现哺乳动物断肢／指的EpR，就必须给断端的CCC“拼凑”一个“人工互作伴侣”用以互作。对于断肢／指来说，将断端CCC与包裹皮肤之间变得紧密相贴，从而诱导互作应该是比较可行的选择。基于上面的推想，我们给大鼠的断肢实施了一个两步法的处理，以期诱导大鼠断肢的EpR：1）对断端骨膜施加生物电刺激，用以增强CCC的形成；2）手术剔除断端间隔组织层，其中包括疏松结缔组织和肌肉组织，并用橡皮筋将这两种组织紧密“捆绑”在一起，使断端CCC与包裹皮肤间紧密相贴从而促进互作。处理结果是成功地诱导了断肢芽基的形成，而且实现了大鼠断肢的部分再生，再生部分的长度明显超过了其宽度（图1G）。总之，未来如果要实现人类断肢／指的EpR，我们认为它更有可能以类似鹿茸再生的方式完成（即，CCC与包裹皮肤互作），而不是通过低等脊椎动物蝾螈四肢再生的途径（即，断肢断端细胞的去分化）实现。

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